顾臻等Matter：脂肪细胞用于抗癌药物递送
第一作者：Di Wen
通讯作者：顾臻
通讯单位：加州大学洛杉矶分校
研究亮点：
1. 使用工程化的脂肪细胞作为特洛伊木马战术用于抗癌药物的递送。
2. 利用肿瘤脂质代谢途径实现药物发现和药物递送。
3. 基于该细胞库可以进行肿瘤内或手术后化学治疗和免疫治疗，防止肿瘤复发。
研究背景：
癌细胞经常被非恶性细胞包围，并促进肿瘤的生长。肿瘤相关的脂肪细胞（TAAs）存在于肿瘤微环境（TME）中，并被认为其能通过分泌激素、生长因子和细胞因子等脂肪因子来促进血管生成。脂肪因子有助于募集免疫细胞，这些免疫细胞有助于TME和肿瘤细胞中产生的低度慢性炎症以及丰富的活性氧（ROS）。包括血管内皮生长因子（VEGF）在内的生长因子也可促进血管生成和肿瘤生长。
在TME中，来自脂肪细胞的脂滴中的脂肪酸还可以通过脂肪酸结合蛋白4（FABP4）和肿瘤细胞诱导的脂解作用为癌细胞提供能量。此外，最近的研究表明，脂肪细胞分泌的白介素6（IL-6）和瘦素通过激活JAK / Stat3途径在癌细胞中诱导PD-L1表达。肿瘤细胞引起的从白色脂肪到棕色脂肪的转变也可以促进脂肪细胞中PD-L1的直接表达。因此，靶向TAAs可用于中断和消除肿瘤细胞的重要的营养来源以及免疫保护。
成果简介：
有鉴于此，美国加州大学洛杉矶分校顾臻团队利用脂肪细胞作为药物递送系统，将ROS响应性阿霉素前药（pDox）与一种抗癌脂肪酸（RA）一起封装到脂肪细胞中，来实现肿瘤微环境内局部和持续释放化疗药物。这种类似特洛伊木马战术的脂肪细胞介导的药物递送策略扩大了细胞治疗的范围，并且可以扩展用于治疗与脂质代谢途径相关的其他疾病。
图1. 脂肪细胞作为药物递送系统示意图
要点1：RA重塑脂肪细胞的促癌功能
正常的肿瘤相关脂肪细胞会促进肿瘤细胞的生长，为了逆转这一致瘤作用，研究人员将抗癌RA封装到脂肪细胞中，体外细胞实验发现装载RA脂肪细胞明显抑制了肿瘤的生长并下调PD-L1的表达。
在进一步评估RA @脂肪细胞的抗肿瘤作用实验中发现，瘤内注射RA @脂肪细胞可显著延迟肿瘤生长，而无明显毒性。并且在后期观察到肿瘤细胞中PD-L1的表达降低，肿瘤浸润的CD4+和CD8+ T细胞增加，而调节性T细胞（Tregs）相对减少，这表明RA重塑了脂肪细胞的促癌功能而变成具有抗癌功能。
图2.RA重塑脂肪细胞的促癌功能
要点2：癌细胞通过脂质代谢途径摄取pDox
为了进一步提高RA @脂肪细胞的治疗效果，研究人员通过将Dox通过苯硼酸与油酸连接形成具有ROS响应Dox前药。实验假设pDox与脂质结合会增强癌细胞通过脂质代谢途径摄取Dox。通过计算机模拟和实验发现pDox对FABP4确实具有很高的结合亲和力。在细胞共培养实验中，pDox @脂肪细胞显示出增强的细胞毒性，而通过抑制FABP4（iFABP4）通道则大大降低了这种作用。这表明，癌细胞通过脂质代谢途径摄取pDox。同样的，两种药物联合的pDox+RA@脂肪细胞对癌细胞表现出增强的细胞毒性。总的来说，数据表明pDox可以有效地负载到脂肪细胞中，并且pDox可以通过脂质转运和脂解激活而转移到肿瘤细胞中。
图3. DPIP抗癌细胞效果
要点3. pDox+RA@脂肪细胞促进化学疗法和免疫疗法
为了验证pDox + RA @脂肪细胞在体内的治疗效果，研究人员利用了B16F10小鼠黑色素瘤模型进行实验。与负载在纤维蛋白凝胶中的游离pDox相比，pDox通过脂肪细胞传递时具有增强的抗肿瘤功效。接受pDox+RA@脂肪细胞的小鼠的存活率显着提高，而没有明显的毒性。在后期还观察到在pDox + RA @脂肪细胞处理后，肿瘤细胞中PD-L1的表达降低，肿瘤浸润的CD4+和CD8+ T细胞增加，而调节性T细胞（Tregs）相对减少，这与体外试验结果一致。此外，在肿瘤切除模型中，pDox + RA @脂肪细胞还可以保护小鼠免于肿瘤复发。
图4. 载药脂肪细胞抑制肿瘤生长
小结：
综上所述，通过整合抗癌脂质分子的“脂质载体工程”来恢复脂肪细胞的致瘤作用。由TAAs介导的抗肿瘤作用可通过利用FABP4介导的脂质转运将药物局部递送至肿瘤细胞来实现。此外，RA脂肪细胞通过下调PD-L1表达来诱导免疫原性肿瘤表型，从而使效应T细胞浸润。这种脂肪细胞介导的药物递送策略可以为治疗涉及脂质代谢的多种疾病提供新思路。
参考文献：
Wen, D.; Wang, J.; Van Den Driessche, G.; Chen, Q.; Zhang, Y.; Chen, G.; Li, H.; Soto, J.; Liu, M.; Ohashi, M.; Wang, Z.; Abdou, P.; Hu, Q.; Dotti, G.; Li, S.; Fourches, D.; Gu, Z., Adipocytes as Anticancer Drug Delivery Depot. Matter.
https://doi.org/10.1016/j.matt.2019.08.007
课题组介绍
顾臻，博士，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）生物工程系教授、NIH生物技术/生物医学与工程培训项目主任。本科、硕士毕业于南京大学化学系及高分子科学与工程系；2010年于UCLA获得工学博士学位；同年博士后受聘于麻省理工学院化工系/Koch癌症综合研究院、哈佛大学医学院，师从Robert Langer教授。2018年前，任教于北卡罗莱纳大学教堂山分校/北卡州立大学联合生物医学工程系，获评Jackson Family杰出讲席教授（Distinguished Professor）。其指导的“iMedication-智能医药实验室”研究方向包括蛋白质递药系统、生理响应材料、免疫治疗制剂、细胞治疗策略等。目前已发表学术论文160余篇，申请专利50余项（授权公司30余项）。
顾臻教授曾获“斯隆研究奖”、国际药物控释学会（CRS）“青年学者奖”、美国糖尿病学会（ADA）“青年教授奖”及“Pathway”研究奖、美国生物医学工程学会（BMES）“细胞/分子生物工程创新者奖”等。2017年获美国国务院颁发的亚太经合组织（APEC）创新、研究与教育科学奖（ASPIRE）评选美国区亚军。《麻省理工科技评论》曾将其评为“TR35全球杰出创新者”。2019年当选美国医学与生物工程院（AIMBE）Fellow。其团队首次报道了“智能胰岛素贴片”（Smart Insulin Patch）的原型并推动其临床转化，相关研究图片曾入选《科学》杂志年度十大科技图片。目前担任《Nano Research》副主编及《Advanced Biosystems》、《Advanced Therapeutics》、《化学进展》、《Medicinein Drug Discovery》等杂志的编委，并任CRS仿生递药专委会主任。
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